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精确筛查 风险分层HPV与子宫颈癌防治

作者:郎景和

子宫颈癌是中国女性中第二常见的恶性肿瘤。据WHO估计,全世界每年有逾47万新发子宫颈癌病例,中国每年新发子宫颈癌病例数约占世界总发病数的28%。

由于几乎所有的子宫颈癌病例的样本中都能找到HPV,从而印证了HPV是子宫颈癌的致病病毒的观点,也使得子宫颈癌成为目前人类所有恶性肿瘤中唯一病因明确的肿瘤。HPV感染是一种极为常见的病毒感染,高达75%的女性在其一生中可能感染HPV,在30岁以下(18~28岁)性活跃的年轻女性中也不鲜见(4%~15%),但这种感染通常是“一过性”的或者称为“一过性HPV携带状态”,平均感染时间为8个月,多数可以清除,并不会发展为癌前病变。而30岁以上妇女高危型HPV持续感染平均8~24个月可发生子宫颈癌癌前病变[即子宫颈上皮内瘤变(CIN)],平均8—12年可发展为子宫颈浸润癌。因此,高危型HPV持续感染是子宫颈癌癌前病变和子宫颈癌发生的元凶。

 

一、高危型HPV检测联合细胞学检查:更精确的子宫颈癌筛查手段

美国癌症学会(ACS)、美国阴道镜检查与子宫颈病理学会(ASCCP)和美国临床病理学会(ASCP)认为,子宫颈癌筛查最佳策略应当最大化筛查的益处、最小化筛查的潜在危害。对于HPV检测来说,最重要的检测指标是临床敏感度和阴性预测值,以此来决定哪些人可以回到常规管理人群,而不需要进一步治疗。因此,HPV筛查的目的是发现真正有高风险的人群,而非检测单纯的HPV感染者。

2012年美国预防服务工作组(USPSTF)发布的新版子宫颈癌筛查指南以及ACS、ASCCP、ASCP联合发布的2012年新版子宫颈癌筛查指南中,对于30~65岁的女性,优先推荐每5年进行细胞学和高危型HPV联合检测。若高危型HPV检测为阴性,则5年内无需再接受筛查;若细胞学检查为阴性,高危型HPV检测为阳性,则需要每年重复进行联合检测。

 

二、HPV16、18型基因分型:有助于更好地对子宫颈癌高风险人群进行风险分层管理

事实上,采用HPV检测进行筛查会给临床带来一些新的困惑和质疑,比如,细胞学检查阴性、HPV检测阳性的状况可否被视为“新的未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞(ASCUS)”?临床上该如何进行后续的管理?欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织(EUROGIN)在2008年提出的子宫颈癌防治策略中,设想通过HPV16、18型基因分型以及p16或其他生物学标志物,对细胞学检查阴性、HPV检测阳性的人群进行分流,以早期发现高风险人群。

美国最大型的子宫颈癌筛查临床研究——ATHENA研究(有47 208例妇女参与、持续5年)发现,细胞学检查漏诊的高级别CIN(即CINⅡ、Ⅲ)中,有1/3为HPV16型和(或)HPV18型阳性。细胞学检查阴性但HPV16型阳性的妇女,发生CINⅡ及以上病变的风险为13.6%,即平均约8个人中就有1个人被细胞学检查漏诊。细胞学检查阴性但HPV18型阳性的妇女,发生CINⅡ及以上病变的风险为70/0。细胞学检查为ASCUS、高危型HPV阳性者发生CINⅡ及以上病变的风险,与HPV16和(或)1 8型阳性但细胞学检查阴性者的风险相当,应立即进行阴道镜检查。所以,在筛查中结合HPV16、18型基因分型,可以更好地进行风险分层管理。

2013年的ASCCP新版指南也特别提出要对细胞学检查阴性、HPV阳性的30岁以上妇女进行HPV16、18型基因分型检测(图1),以及时发现细胞学检查正常的妇女中存在的高级别CIN高危人群,以及ASCUS中需要更密切随访的人群。

 

三、子宫颈癌筛查策略的进展:HPV检测在中国子宫颈癌筛查策略中的地位

基于ATHENA研究数据,2014年发生了一系列重大事件:美国食品与药物管理局(FDA)、加拿大卫生部首次批准HPV检测用于25岁以上女性的一线初筛;澳大利亚政府宣布将HPV检测作为一线初筛方法;中国政府立项启动对HPV检测用于一线初筛价值的评估。这些都标志着子宫颈癌筛查即将进入一个全新的时代。

注:ASCCP:美国阴道镜检查与子宫颈病理学会

图1 30岁以上细胞学检查阴性而HPV阳性妇女的管理流程图

 

针对适于中国国情的子宫颈癌筛查策略,国内专家的共识包括:(1)中国人口众多、缺乏有力的细胞学阅片体系,因此,对以人群为基础的筛查,HPV检测更适用于一线初筛;对有经济能力的个体筛查,HPV和细胞学的联合检测仍是最佳选择。(2)采用HPV检测进行子宫颈癌筛查的目的是发现CINⅡ及以上病变的高风险人群,对检测方法的敏感度进行临床验证[即确定临床( cut-off)值]至关重要。(3)HPV16、1 8型分型检测包含在HPV初筛中,对风险分层管理的意义重大。(4)HPV分型比HPV负荷检测更为重要,病毒载量与疾病的严重程度没有平行关系,不是子宫颈病变或子宫颈癌的独立预测因素,感染的HPV型别尤其是HPV16、18型,与子宫颈病变的相关性更为密切。

当采用HPV检测进行一线初筛后,不同结果该如何进行后续管理或有争议,但总体的方向应当是:对HPV16、18型阳性,在以人群为基础的广泛筛查中,可直接转诊行阴道镜检查;在医疗资源充足的条件下,对门诊受检者,建议直接转诊行阴道镜检查,如果阴道镜检查能够发现高级别CIN,无需再作细胞学检查,但如果阴道镜检查不满意,可进行细胞学检查作为后续临床管理的依据。对其他12种高危型HPV型别阳性,基于“同等风险,同等管理”的原则,无需具体分型,可通过细胞学检查进行分流。

 

四、HPV DNA检测:有效分流ASCUS与低级别鳞状上皮内病变

ASCUS是临床医师和细胞学检查技术人员及受检者遇到的最大困惑。其数量大且去向不明,较难确认是正常,抑或已经出现鳞状上皮内病变(SIL)。在美国,ASCUS和低级别SIL( LSIL)的发生率达1.6%~7.70/0,其中15%~30%是高级别SIL (HSIL)。可见ASCUS和LSIL也是一个不容忽视的问题,对于ASCUS和LSIL进行分流非常必要。

针对ASCUS和LSIL的分流检测,目前有3种常用方法:(1)直接行阴道镜检查及活检。这种方法不仅费用增加,还会对身体产生创伤,不适合大范围推广;(2)重复细胞学检查追踪,受检者需要在第12、1 8、24个月时进行多次细胞学检查,但对于大多数可能正常的患者,复查细胞学会耗费很多时间,加重经济和精神负担;(3)HPV DNA检测是被公认为最有效的检测方法。较之阴性患者,HPV阳性患者发生LSIL的机会高3.8倍,发生HSIL的机会高12.7倍。HPV阳性能预测不同级别SIL的发生,早期发现HSIL,能减轻患者焦虑,降低重复检查的花费。

五、HPV DNA检测:指导SIL处理、治疗及术后随诊作为子宫颈癌及其癌前病变SIL的主要病因,HPV的持续感染率和子宫颈病变程度呈正相关。在LSIL、HSIL(指CINⅡ)、HSIL(指CINⅢ)患者中,对其处理的方式不尽相同。临床上对于LSIL患者基本认为可以不予治疗,但还存在着困惑和争议。LSIL的逆转、持续及进展分别占60%、30%及10%。由于进展很慢,发展为浸润癌的机会很小(<1%),很可能导致过度治疗,从卫生经济学角度考虑也是不必要的。诚然,LSIL的确有发展为HSIL和子宫颈癌的潜在危险,通过HPV DNA检测可以帮助确定高风险人群。而HSIL(指CINⅡ)是LSIL到HSIL(指CINⅢ)的过渡状态,HPV阳性与HPV阴性会使HSIL(指CINⅡ)的转归有很大区别,对临床决策有重要的参考价值。这一观念也完全符合2014年第4版WHO女性生殖器官肿瘤分类(简称新分类),即CIN I属于LSIL,CINⅡ和Ⅲ属于HSIL,新分类更有利于对病变的评估和处理。

此外,HPV DNA检测在CIN患者的治疗及术后随诊中也起着重要作用。尽管对于CIN合理的、成功的治疗率可达到90%~95%,但经过治疗之后,复发率仍有10%。这些CIN患者未来8年内发展为子宫颈癌的机会是普通人群的4~5倍,其最大的危险来自治疗不当(残留)或是多灶性疾病复发。但切缘是否“干净”也并不是预测的良好指标,切缘“干净”者也可能出现残留和复发,所以患者需要继续随诊的同时还要检测HPV.常规要求CIN 治疗后4~6个月进行第1次复查,6—12个月后再进行随访和检查。

根据2012年ASCCP、ACS、ASCP的报告,对于HPV检测方法的评估,应以CINⅡ和Ⅲ作为研究判定终点。HPV检测CINⅡ和Ⅲ的敏感度应该≥90%,并建议不要将未经临床验证的HPV检测方法用于子宫颈癌筛查。如果说第2代杂交捕获技术(HCⅡ)开始了一场HPV检测及提高妇女健康和防治子宫颈癌的革命,那么新方法cobas 4800 HPVDNA检测,则是推动了子宫颈癌筛查技术的新进展,其具备全自动化检测平台,提供HPV16、1 8型和其他12个高危型HPV亚型汇总的结果,经临床验证的判定标准(即cut-off值),在大样本筛查中具有独特优势,临床表现和重复性也符合当前对HPV检测的要求。该检测已获得美国FDA、欧洲联盟欧洲统-(CE)认证和中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准,在子宫颈癌筛查及诊疗领域将拥有广阔的应用前景。

参考文献

(本文编辑:姚红萍)

 

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