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中国宫颈癌患病率及临床特征变化分析: 一项全国性样本中10012名病例的研究

作者:马丁|李双
中国妇产科在线 2015-3-24 阅读 字号:T|T

摘要

 

目的  在全世界每年新增的宫颈癌病例中,约有三分之一是来自中国。我们探讨了中国过去十年中的宫颈癌患病情况和临床特征。
方法  从 2000 年到 2009 年,我们从全国各地共招募了10 012名宫颈癌住院患者。我们分析了他们的人口学特征、临床特征、治疗策略以及治疗结局。
结果  所有宫颈癌患者的总体平均确诊年龄为 44.7±9.5 岁,比中国在 2000 年之前报告的平均确诊年龄低 5~10 岁。患者的总体年龄分布为:16.0%的患者 ≤35 岁,41.7% 的患者在 35 到 45 岁之间,41.7% 的患者 > 45 岁。在所有确诊病例中,早期宫颈癌所占比例最高:I 期占 57.3%,II 期占 33.9%,III 或 IV 期占 4.3%。大多数患者 (83.9%) 接受了手术治疗,仅有 9.5% 接受了单纯放疗。在 8 405 例接受手术治疗的患者中,有 68.6% 接受了辅助治疗,其中包括化疗 (20.9%)、放疗 (26.0%) 和放化疗 (21.9%)。在 IA 期患者中, 有 16.0% 保留了子宫体。保留卵巢的患者占 42.0%。
结论  中国的宫颈癌病例呈低龄化趋势,且早期病例的比例逐渐升高。在过去 10 年中,手术治疗已成为 I 期和 II 期患者的主导疗法,而且越来越多地与辅助化疗联合进行。对于想要保留生殖器官的特定患者而言,保守性手术治疗是一个合理的选择。

对实际临床工作的启示:宫颈癌的病残率和死亡率在最近几十年呈逐渐降低趋势,但宫颈癌仍旧是全世界女性的第三大最常见恶性疾病。据估计,全世界每年新确诊的宫颈癌病例可达 500 000 例,每年死亡的病例超过 268 000 例。据世界卫生组织统计,全世界每年新增的宫颈癌病例中约有 75 000 例是来自中国。其中在 2008 年的宫颈癌死亡例数高达 33 000 例。由于目前已发表的数据有限,而且中国缺乏大规模的临床宫颈癌数据库,所以宫颈癌患者的人口学特征、临床特征、治疗方式和远期生存率均尚不明确。为分析中国宫颈癌病例的变化趋势和临床特征,我们专门创建了一个大型跨中心宫颈癌数据库。本研究旨在为治疗策略的选择提供有益的建议。

 

前言

    宫颈癌的病残率和死亡率在最近几十年呈逐渐下降趋势,但是宫颈癌仍旧是全世界女性的第三大恶性疾病。而且,有多项研究表明,宫颈癌在年轻女性中的发病率呈逐渐升高趋势。数十年来,根治性手术和放疗一直是宫颈癌患者的最常用疗法。就现在而言,宫颈癌的主要治疗方式和远期结局多因地区、年龄、分期、组织学类型和经济状况而异。对于国际妇产科协会(FIGO)分期为 IB 至 IIA 期的宫颈癌,目前尚无统一的标准治疗方案。
    自1980 年代以来,扩大性子宫切除术在美国的实施率越来越高,而单纯放疗的使用率则显著下降。最近人们普遍认为,手术合并放化疗已成为美国 IB2 期及更高分期宫颈癌患者的标准治疗方案,但是,对于很多国家的晚期宫颈癌患者而言,放疗仍旧是首选的治疗方案。虽然放疗可以达到令人满意的结果,但是对长期存活者进行的评论性研究强调,很多女性在接受放疗后会出现更多的停经症状、抑郁和性功能障碍。此外,从近期人们对化疗策略的重视来看,新辅助化疗和术后化疗可以改善患者的预后。
    据世界卫生组织统计,全世界每年新增的宫颈癌病例中约有 75 000 例是来自中国,其中在 2008 年的宫颈癌死亡例数高达 33 000 例。由于目前已发表的数据有限,而且中国缺乏大规模的临床宫颈癌数据库,所以宫颈癌患者的人口学特征、临床特征、治疗方式和远期生存率均尚不明确。为分析中国宫颈癌病例的变化趋势和临床特征,我们专门创建了一个大型跨中心宫颈癌数据库。本研究旨在为治疗策略的选择提供有益的建议。

 

患者与方法


患者
    从 2000 年到 2009 年,我们从一个大型数据库中筛选侵袭性宫颈癌病例(n = 10 012,根据医院数据)。这个数据库由中国妇科肿瘤学组(ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01267851) 带头创建,并由多家医院合作完成。本研究的研究方案通过了中国华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会的审核。
    我们在以往的文章中报道了这些数据的详细情况和分析方法。简要地讲,研究数据均是由受过培训的妇科肿瘤医师按照标准化数据收集和质控程序从患者病历文件和自动系统中收集的。所收集的数据包括人口学信息、临床信息、产次、确诊时年龄、FIGO分期、组织学类型、肿瘤大小、治疗方式、体格检查、组织病理学检查以及生化资料。根据由中国国家统计局制定的 2011 行政区划代码和城乡连续代码统计资料,我们将各个县市划分为“城镇”或 “乡村”。所有病例都由两位受过专门培训的妇科肿瘤医师根据FIGO标准(2009 修订版)重新进行分期。肿瘤大小则通过磁共振成像、计算机断层成像或超声成像法进行评估,并记录最大直径。两位病理学家通过对病理材料进行正规检查,确认患者的诊断。我们建议所有患者在第 1 年内每 3 个月接受一次复查,在后续 4 年内每 6 个月接受一次复查。在我们的数据库中,有一小部分患者因失去联系而无法进行随访,他们的数据未包含在存活率分析内。


统计分析
    我们详细分析了人口学特征和临床特征的分布情况及比例, 其中包括居住地、产次、肿瘤大小和病理因素等。然后,我们按照年龄、地区、FIGO分期以及组织学类型对这些特征进行了分层,并利用 Pearson 卡方检验或 Fisher 精确检验比较了不同层级之间的差异。5 年无病生存(DFS) 率和总生存 (OS) 率的计算采用的是 Kaplan-Meier 法。生存曲线的比较采用的是对数秩和检验。统计学分析通过 SPSS 13.0 软件包完成 (IBM Corp., Armonk, NY, http://www-01.ibm.com/ software/analytics/spss/)。所有数值均采用百分比和均数加减标准差的形式表示。p 值<0.05 被视为具有统计学显著性。

 

结果

 

人口学特征的年龄和地区间差异
    表 1、表 2 和图 1 中显示了不同年龄组宫颈癌患者的人口学特征。患者在确诊时的总体平均年龄为 44.7 ± 9.5 岁, 年龄范围为 20~85 岁(表 1)。患者的平均结婚年龄为 21.7 ± 3.0 岁。患者的总体年龄分布为:16.0% ≤35 岁,41.7% 在 36 到 45 岁之间,41.7% > 45 岁(表 2)。就产次而言,年龄 ≤45 岁的患者中有 42.4% 分娩过一次或零次,而年龄 >45 岁的患者中有 80.2% 分娩过两次或更多(表 1)。吸烟 (1.0%) 或饮酒 (0.4%) 的宫颈癌患者仅占极少数,而存在癌症家族史的患者有 1 003 例 (10.0%)(表 1)。
表 1. 宫颈癌患者的人口学特征(按年龄和地区进行分层)
若无特别说明,所有百分比值均为相应例数与亚组(年龄组或地区组)总患者例数的比值。*所有百分比值均为具备特定特征的患者(例如,≤45 岁)与总入组患者例数 (n = 10 012) 的比值。缩写:—,无数值;SD,标准差。

    就地区分布而言,59.5% 的宫颈癌患者来自农村地区, 而来自城镇市地区的宫颈癌患者相对较少一些(37.2%;表 1)。农村患者的平均确诊年龄(44.8 ± 9.4 岁)高于城镇患者的平均确诊年龄(44.3 ± 10.1 岁;p = 0.035)。农村患者的宫颈癌发病高峰期出现在 45.9 岁,而城镇患者的发病高峰期出现在 44.2 岁(图 1)。
 图 1. 农村和城镇地区宫颈癌患者的年龄分布趋势。


临床特征
    在所有宫颈癌患者中,有超过一半的患者 (57.2%) 被诊断为 I 期宫颈癌,34.0% 被诊断为 II 期宫颈癌,仅有3.6% 和 0.6% 分别被诊断为 III 期和 IV 期宫颈癌(表 2)。I 期病例在年轻患者中(≤35 岁和 36~45 岁)所占的比例远远高于在年长患者中(>45 岁)所占的比例(前者分别为 70.9% 和 65.5%, 后者为 44.3%)。与中国 2000 年之前的宫颈癌临床分期分布情况相比,早期宫颈癌(特别是 I 期)所占的比例在过去 10 年间呈增长趋势(表 3)。最常见的组织学亚型是鳞状细胞癌 (SqCC; 88.0%);腺癌 (AC) 和腺鳞癌 (ASC) 共占 9.1%,宫颈小细胞癌 (SCCC) 仅占 0.3%。
表 2. 宫颈癌患者的临床特征(按年龄进行分层)

若无特别说明,所有百分比值均为相应例数与总入组患者例数的比值。a所有百分比值均为相应例数与亚组(年龄组)总患者例数的比值。
表 3. 宫颈癌患者的临床特征(按地区和时期进行分层)

若无特别说明,所有百分比值均为相应例数与亚组(地区组)总患者例数的比值。a所有百分比值均为具备特定特征的患者(例如, 农村和城镇)与总入组患者例数(N = 10 012) 的比值。b罕见类型的宫颈癌。c无法评估组织学分级。缩写:—,无数值。


治疗方式变更


    表 4 总结了不同时期的治疗方式。在 2000~2009 年间,接受手术治疗的宫颈癌患者占了很大的比例 (83.9%),远远高于 2000 年之前的数值(1960~1979 年间为 29.7%~32.9% ;1980~2000 年间为 45.8%~64.9%)。在 2000~2009 年间,仅有 9.5% 的患者接受了单纯根治性放疗,而在 1960~1979 和 1980~1999 年间,分别有 59.8%~66.4% 和 22.5%~39.4% 的宫颈癌患者接受了这项治疗,这表明单纯根治性放疗的使用率呈逐渐下降趋势(表 4)。在 8 405 名接受手术治疗的患者中,I 期患者占 66.2%,II 期患者占 29.9%,III 期或 IV期患者仅占 1%(III 期:0.8%;IV 期:0.2%)。根治性子宫切除术是最常见的手术方式。治疗方式的另一个重大改变是,在手术基础上进行辅助治疗的比例越来越高,其中包括化疗 (20.9%)、放疗 (26.0%) 和放化疗 (21.9%)。
表 4. 治疗方式数据(按分期和时期进行分层)

a所有百分比值均为相应例数与总入组患者例数的比值。b所有百分比值均为相应例数与各类别亚组总患者例数(例如,治疗类别手术亚组的总例数为 8 405)的比值。c所有百分比值均为相应例数与各类别中接受手术治疗的患者例数(例如,I 期患者中接受手术治疗的患者数为 5 562)的比值。缩写:—,无数值。


生殖内分泌功能的保留
    在 751 名 IA 期宫颈癌患者中,有 120 名接受了保留子宫的宫颈锥切术,她们之中又有 109 名 ≤45 岁。保留子宫的患者与切除子宫的患者相比,前者的平均年龄远远低于后者 (前者为 37.1 ± 6.6 岁,后者为 43.8 ± 8.9 岁;p<0.001; i="" ii="" iii="" iv="" asc="" sccc="" 45="">45 岁的患者中,有 92.8% 的患者接受了双侧卵巢切除术。
表 5. 宫体(限 IA 期患者)和卵巢的保留情况 所有百分比值均为保留或不保留子宫的患者数与各亚组患者总数的比值。缩写:—,无数值。

远期结局
    如图 2 所示,宫颈癌患者的 5 年OS和DFS率分别为 84.4% 和 82.7%(图 2A、2B)。城镇患者的 5 年OS率高于农村患者(分别为 87.1% 和 83.2%;p<0.001;图 2C);但是两组之间的 5 年DFS率并不存在显著差异(分别为 84.3% 和 82.4%;p = 0.079;图 2D)。宫颈癌患者的 5 年DFS和OS 率随着患者年龄的增加(图 2E、2F;p < 0.001)和疾病分期的加重(图 2G、2H;p < 0.001)而呈显著下降趋势。针对三种组织学类型进行的分层分析表明,SqCC患者的 5 年DFS和OS率显著高于另外两种组织学类型的患者(图 2I、1J;p < 0.001)。保留卵巢的患者与切除双侧卵巢的患者相比,两者的远期生存率并不存在显著差异(在线附加图 1;p >0.05)。 图 2. Kaplan-Meier 总体生存率和无病生存率-时间曲线。所有入组患者的总体生存率和无病生存率 (A, B);农村和城镇患者的总体生存率和无病生存率 (C, D);不同年龄组患者的总体生存率和无病生存率 (E, F);不同疾病分期患者的总体生存率和无病生存率 (G, H);不同组织学亚型患者的总体生存率和无病生存率 (I, J)。缩写:AC,腺癌;ASC,腺鳞癌;DFS,无病生存;OS,总生存;SCCC,宫颈小细胞癌;SqCC,鳞状细胞癌。


讨论
    在过去三十年中,随着经济建设的快速发展以及城镇化进程的大幅度推进,中国的医疗和保健水平也得到了显著提高。近期数据表明,中国的宫颈癌发病率和死亡率呈相对下降趋势,这与其他亚洲国家所报道的趋势相似。但是,据流行病学报告显示,宫颈癌在年轻女性中的发病率正在逐步升高。本研究调查显示,2000~2009 年间的宫颈癌患者的平均年龄为 44.7 岁, 比中国在 2000 年之前报告的平均年龄低 5~10 岁,也比FIGO协会在 2006 年的第 26 届年度报告中公布的平均年龄(51.7 岁)低几岁。在 ≤ 35 岁的中国女性中,宫颈癌的发病率呈逐渐升高趋势,这可能与青少年较早发生性行为有关,也可能与过去 20 年中的性生活方式发生改变有关。
    宫颈癌的临床特征在过去 10 年中还有一个显著改变, 那就是大多数患者是在早期确诊,特别是在I 期。早期宫颈癌的比例在过去半个世纪中呈进行性递增趋势。本研究中的临床分期分布情况与美国 2000 年以后的临床分期分布情况高度相符。中国的早期宫颈癌患者比例之所以很高,从一定程度上是与宫颈癌筛查的普及和广泛应用有关。
    很多欧洲国家报道,AC和ASC的发病率在 1990 年代至少每年升高 3%,特别是在年轻女性中[38]。AC和ASC的升高主要见于以往的研究报道;在许多国家的近期研究报道中,AC和ASC的发病率反而呈稳定或下降趋势(表 3)。在本研究中,AC、ASC或SCCC的比例并未出现明显升高。
    本研究中的数据显示,过去 10 年中的宫颈癌手术率 (83.9%) 出现了大幅度升高,远远高于 1960~1979 (29.7%~32.9%) 和 1980~2000(45.8%~64.9%;表 3)年间的宫颈癌手术率。这一改变可能与早期病例的增加以及外科医生的手术技能提升有关。迄今为止,宫颈癌的FIGO分期仍旧主要是临床分期,因为资源欠缺的国家通常无法进行手术分期。事实上,在过去十年中,全世界大多数患者都采用了手术治疗。从本研究中的高手术率确凿证据看出,手术分期将会成为标准的分期,因为它比临床分期更准确。除此之外,化疗也将成为宫颈癌的一个重要治疗方案。在 1980 年之前,如果宫颈癌术后发现高危病理因素,放疗几乎是宫颈癌患者的唯一选择(表 3)。从 1980 年到 1999 年,有一小部分宫颈癌患者开始接受辅助化疗。此外,16.7% 的 I 期患者和 29.6% 的 II 期患者也从 2000 年之后开始由放疗切换至辅助化疗。本研究中的数据表明,在中国过去 10 年中,手术已成为 I 期和 II 期宫颈癌患者的主导疗法,通常与辅助化疗联合进行。
    随着人们对生活质量的要求逐渐提高,宫颈癌的诊疗模式也随着宫颈癌的人口学和临床特征的变化而不断改变。过去十年中,年轻患者和早期病例的显著增加使得人们对生殖内分泌功能的保留越来越重视。新辅助化疗和保守手术治疗为患者提供了保留生殖功能的机会,甚至还有可能继续生育。在本研究中,大多数患者都相对比较年轻而且处于疾病早期,并且远期预后评估表明,保留卵巢并不会降低宫颈癌患者的生存率。我们以往的研究表明,宫颈癌患者的卵巢转移发生率为 1.2%,而卵巢转移主要发生于特定组织类型的患者,例如小细胞癌。这些结果表明,对于特定的宫颈癌患者而言,为满足他们对生活质量的更高要求以及对保留生殖器官的强烈诉求,可以考虑采取保留生殖器官的治疗。
    我们的研究数据表明,中国宫颈癌患者的远期生存率在最近几十年发生了显著改善。中国 5 年OS和DFS率分别升高至 84.4% 和 82.7%,与美国的生存率水平颇为接近 。我们还发现,中国的早期宫颈癌病例和年轻患者也出现了稳定增加。以上结果表明,我们需要在中国大力推行以提高宫颈癌筛查覆盖率为目的的公共卫生项目,并制定更多专门针对年轻女性的其他公共卫生干预措施,例如性健康教育。
    本研究还存在一些局限性,需要额外考虑。我们的数据都是从病历中采集的,并未进行患者访谈,所以有可能存在归类不当的病例。我们这项研究使用了一个大型跨中心数据库,这个数据库为中国过去 10 年的宫颈癌发病情况提供详尽的患病率和临床特征信息。这些信息可能有助于中国乃至全世界制定合理的宫颈癌控制策略。


致谢
Shuang Li、Ting Hu 和 Weiguo Lv 对本文作出了同等贡献。本研究获得了中国国家重点基础研究发展计划基金(973 计划;项目编号:2009CB521808 和 2013CB911304)以及国家自然科学基金的资助(项目编号:81230038;30973472 ;81001151;81071663;30973205;30973184;81172464 ;81101964)。

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