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子宫颈癌体外放疗新进展

作者:杜霄勐|安菊生|吴令英|黄曼妮
中华妇产科杂志 2014-6-10 阅读 字号:T|T

宫颈癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一,放疗用于宫颈癌的治疗已有百余年的历史,包括体外放疗(external beam radiotherapy)及近距离治疗,近80%的宫颈癌患者需要接受放疗。对于I a1Ⅱa2期宫颈癌患者,单纯根治性手术与根治性放化疗效果相当,而对于ⅡbⅡa2期宫颈癌患者,同步放化疗为主要的治疗手段;放疗还用于手术后辅助治疗以及复发性宫颈癌的治疗。目前,随着计算机技术及影像学的快速发展,体外放疗已经由二维发展到了三维空间照射技术,其中涌现出固定野调强放疗(intensity-modulated radiotherapyIMRT)、旋转调强放疗(intensity modulated arc therapyIMAT)、螺旋断层放疗(tomotherapyTOMO)等多项新技术。如何将这些新技术合理、有效地应用于宫颈癌的治疗,是目前临床的研究热点。本文综合近年来的文献报告,对宫颈癌的体外放疗新技术进行综述。

 

一、体外照射新技术

 

体外照射治疗自从进入三维照射时代,不断向精确化的方向发展,主要表现在空间及时间上的精确放疗。近年来,IMRT、图像引导放疗(image-guided radiotherapyIGRT)IMATTOMO等新兴的治疗技术在提高靶区剂量和减少正常组织受量等方面显示出优势。美国国家综合癌症网络(NCCN)2012年的指南明确指出:对于接受子宫切除的患者以及需要接受腹主动脉旁淋巴结放疗的患者,调强放疗和其他高度适形放疗技术有助于减少肠管及其他重要器官的受照剂量。对于因局部淋巴结肿大而需要接受大剂量放疗的患者,这些技术同样有效,并于2013年再次阐明了三维适形放疗(three-dimensional conformal radiation therapy3DCRT)在宫颈癌根治性放疗中的可行性。

 

临床上目前常用的适形调强放疗技术主要包括以下几种。

 

1IMRT:调强适形放疗是在3DCRT的基础上发展起来的,在照射野与靶区外形一致的条件下,对靶区内各点的输出剂量进行调节。最先用于临床的调强放疗是IMRT,其优势主要表现在两个方面:一方面,由于靶区剂量的增加,肿瘤的控制率有所改善;另一方面,肿瘤周围正常组织受量明显下降,因此,放疗的并发症明显减轻。Jensen等对21例宫颈癌患者研究后认为,应用IMRT技术行腹主动脉旁淋巴结放疗不增加远期毒性,局部复发率低。Poorvu等应用IMRT技术行腹主动脉旁淋巴结放疗,剂量可提高到65 Gy,仅7(346)出现>3级的近期胃肠道毒性反应,7(346)出现>3级的远期胃肠道毒性反应,46例均未出现十二指肠特异性反应。D’Souza等报道,宫颈癌术后全盆腔调强放疗处方剂量可增加到54 GyChen等发现,IMRT可降低胃肠道及泌尿系统毒性反应,从而有效提高对同步化疗的耐受性,同时局部控制率与传统四野放疗相似。Igdem等也报道了IMRT对于保护小肠、直肠、膀胱等器官的优势,尤其对骨髓的保护效果突出。另有报道,盆腔骨髓接受20 Gy照射的体积若>80%,则发生中重度造血系统毒性的相对危险度增加,建议在制定IMRT计划时应将骨髓定义为危及器官(organ at risk)进行单独限量,以减少骨髓毒性。

 

简化调强放疗(simplified intensity-modulated radiotherapysIMRT)IMRT子野数目、子野面积和子野照射机跳数进行限定,计划设计和治疗实施环节同IMRT,验证环节与3DCRT相同,从而缩短了占机时间,并保留了IMRT剂量分布的显著优势。黄曼妮等比较了10例宫颈癌患者分别采用3DCRTsIMRTIMRT治疗时计划靶体积(planning target volumePTV)的剂量分布特点,发现IMRTsIMRT的剂量分布均匀度无差别,适形度IMRT略好于sIMRT;对小肠的保护IMRTsIMRT近似且都显著优于3DCRT,对膀胱和直肠的保护则IMRT显著占优。

 

IMRT用于宫颈癌根治性放疗尽管有种种优势,但主要用于替代体外常规前后两野照射,并不能取代近距离腔内照射。因此,NCCN宫颈癌指南明确指出:对于宫颈未切除且伴有中心性病变的患者,不应以调强放疗等适形技术替代近距离治疗,而仍应选择近距离照射作为主要治疗手段。但两者如何配合,尤其是远距离体外精确放疗联合三维近距离腔内放疗,仍需进一步研究。

 

2IGRT:随着放疗精度增加,对靶区的位置限定更加严格。靶区及正常组织在分次放疗间的移动仍然是影响放疗精确性的重要原因。IGRT技术应运而生,其将放射治疗机与成像设备结合在一起,在治疗时采集图像信息,确定治疗靶区和重要结构的位置、运动,并在必要时进行位置和剂量分布的校正,继承了IMRT在空间上的剂量学分布优势,同时考虑了时间轴上分次放疗间的误差,使放疗的实施更为精确。Huh等发现,分次放疗间宫颈肿瘤位置变化大,尤其在直径>4 cm的肿瘤可达17.9 mm,在直径<4 cm的肿瘤平均为8.0 mm44例子宫前屈位的患者有5例变为后屈位子宫。Tyagi等发现,若临床靶体积(clinical target volumeCTV)均匀外放15 mm,则在分次治疗中有32%的可能出现较小体积的CTV漏照,而且会增加直肠和膀胱的受照体积。IGRT对于保证靶区剂量的确定性及减少正常组织的受量起着重要的作用。

 

3IMATIMAT是一种在治疗机机架匀速或变速旋转过程中,通过动态多叶准直器(MLC)的连续运动,不断改变射野大小和形状的锥形束调强治疗实施方式;其将IMRT的空间调强,发展为空间和时间两方面的调强,更适合于器官生理运动度较小部位的放疗。目前常见的IMAT技术主要有瑞典Elekta公司的VMAT和美国Varian公司的RapidArc,有单弧IMAT及多弧IMAT,其优点主要是缩短了治疗时间,剂量分布较IMRT更优化,但IMAT计划的优化更复杂,计划难度更大,计划所需时间也明显长于IMRT。如Renard-Oldrini等报道,IMAT技术用于治疗宫颈癌能减少治疗时间至3 min(IMRT12 min),降低机器跳数至376.5(IMRT平均为962.2),可减少器官在治疗中位置移动造成的风险,但是对治疗机器的稳定性及可靠性提出了更高的要求;并对比了五野IMRT与双弧IMAT的剂量学分布,发现IMAT能更好地覆盖PTV,对小肠的保护更优,但是IMAT的剂量分布会导致接受较低剂量照射的正常组织体积增加。Cozzi等发现,RapidArc IMAT计划的适形度和均匀性好于IMRT,危及器官接受高剂量的体积和平均受量均低于IMRT。杨波等也得出类似结果,认为宫颈癌患者采用IMAT技术可获得等同于或优于固定野IMRT计划的剂量分布,且机器跳数明显降低。Vandecasteele等对手术后行IMAT放疗的毒性及疗效进行研究,认为IMAT的严重毒性反应发生率及远期毒性反应发生率低,应用IMAT技术行腹主动脉旁淋巴结放疗及同步放化疗会增加近期严重毒性反应的发生率,但是不影响远期毒性反应的发生率;并对30例行IMAT加同步顺铂化疗、新辅助放化疗4周后手术切除的宫颈癌患者进行分析,2年无进展生存率为89%,123年生存率分别为96%、91%、84%,术后并发症及放疗毒性低,局部控制率、全身控制率及生存率较高。但是,IMAT治疗会使靶区外低剂量区域明显增加,关于这一剂量分布特点是否会产生后继影响仍有待观察,这可能限制IMAT技术对骨髓和卵巢的保护作用。

 

4TOMOTOMO技术采用螺旋断层照射方式、快速二元气动MLC、机架360°连续旋转,通过多子野的螺旋断层照射方式,能够实现160 cm超长范围的调强照射,能提高适形度和均匀度,可用于大范围、多发和形状复杂的肿瘤。TOMO技术具有IGRT的优势,采用扇形束兆伏级CT(fan beam CT),治疗与CT同源,其影像质量明显优于常规加速器采用的锥形束千伏级CT(cone beam CT),在治疗的同时收集影像,适时矫正摆位误差。TOMO 同时具有剂量引导放疗(dose guided radiotherapyDGRT)的优势,利用影像追踪剂量的变化,通过剂量重建验证治疗计划,对计划进行评估和修改,保证放疗技术实施的精确性和重复性。Oliver等对RapidArc IMATIMRTTOMO的放疗计划质量进行比较,发现TOMO能够达到较多的优化标准,且剂量分布最均匀、累积剂量较高,但计划时间和治疗时间相对较长是其不足之处。研究显示,对于宫颈癌肿大淋巴结的治疗采用TOMO放疗可提高剂量,有效率高且毒性反应低。Kim等对26例有较大淋巴结转移的宫颈癌患者行TOMO放疗,中位剂量达62.6 Gy3年无进展生存率为63%,总生存率为65%;2级以上毒性反应和远期毒性反应发生率分别为31(826)4(126)Platta等认为,TOMO技术保留了对小肠和膀胱等正常器官的保护作用,并明显降低了盆腔骨髓的受量。

 

二、靶区勾画及剂量评估

 

上述精确放疗技术的临床实施均是基于靶区的合理勾画,因此,合理的靶区勾画不仅决定了治疗成败,也直接影响到放疗并发症的发生。

 

1.大体肿瘤靶体积的确定:大体肿瘤靶体积(gross tumor volumeGTV)指临床可及的或可通过检查证实的存在肉眼肿瘤的区域,其确定受到多重因素的影响,包括采用的影像模式、影像参数的设置及医师的知识和经验等。制定放疗计划的基础是影像学资料,目前普遍认为,MRI是确定软组织及宫旁受侵情况的最好方法。Vandecasteele等应用MRI及正电子发射体层摄影术(PET)-CT分别评估肿瘤消退情况,27I b21Va期患者采用IMAT放疗后行筋膜外子宫切除术,结果显示,MRI可以100%预测手术切缘阴性,PET-CT预测无残余肿瘤细胞最为可信。但目前最常用的确定方式仍为CT模拟。锥形束千伏级CT可以达到比传统CT更高的空间分辨率,密度分辨率也足以分辨软组织结构,可以通过肿瘤本身成像引导放疗,且患者接受的射线剂量少,是目前常用的IGRT开发和应用的热点,但其对于宫颈癌上界的界定不够精确,在左右方向上可能存在过度估计。CT的窗宽、窗位的参数设置也会影响对GTV的判断和勾画。而PET-CT对宫颈癌淋巴结转移的探测准确率高于CTMRI,还能减少GTV的勾画差异,但是对于勾画方法并无统一标准,林琳等比较多种勾画方法在PET-CT图像上勾画GTV的差异,发现在拟合公式勾画法、GTV2.5能勾画靶区的情况下,拟合公式勾画法、GTV2.5和视觉勾画法相似且均可用于临床,但各有其优势与局限性。

 

2CTV的确定:CTV包括GTV以及显微镜下可见的亚临床肿瘤病变,目前对于淋巴结区的勾画仍未形成统一标准,与放疗医师的经验等多个方面有关。根据NCCN指南推荐,CTV前野边界应该包括肿瘤可能向子宫体扩散的区域,后野边界应该包括肿瘤可能向宫骶韧带扩散的区域和骶前淋巴结。侧野边界应该包括足够的盆腔淋巴结。对肿瘤侵及阴道下13的患者,腹股沟淋巴结应该包括在治疗范围之内。对隐匿性或肉眼下的腹主动脉旁淋巴结肿大进行延伸野放疗时,应该进行详细的计划设计及评估,以保证肿瘤靶区有效的剂量(显微镜下病变剂量达45 Gy),同时应保证肠管、脊髓和肾脏受量在安全剂量范围内。Taylor等报道了20例患者共1216枚淋巴结的位置,发现包括的淋巴结的数量与围绕血管的边界大小成正比,以血管旁边界>3>5>7>10>15 mm勾画CTV,包括的淋巴结数分别为56%、76%、88%、94%和99%,推荐沿血管周围7 mm边界勾画CTV,但对髂外淋巴结范围可能不足,通过适当的调整可以包括各组淋巴结并降低正常组织受量。Small等总结专家组意见得出共识,对于手术后辅助放疗的宫颈癌患者,推荐CTV应包括髂总、髂内、髂外淋巴结区,对于宫颈间质受侵的患者,CTV还应包括骶前淋巴结区;可建立内靶区以降低膀胱体积变化对阴道残端位置的影响,若在计划CT中发现直肠过度扩张,则应考虑再次行CT模拟制定计划。并在此基础上首次提卅宫颈癌应用调强技术行全盆腔根治性放疗的靶区勾画标准。

 

3 PTV边界的确定:PTV是为确保GTVCTV得到足够剂量的照射而设定的靶区,需要包括与肿瘤退缩、器官的运动和形变、摆位误差等因素造成的位置移动范围。目前,对于CTV如何外放形成PTV的标准差异较大,推荐的外放边界范围从525 mm不等,并出现了更多确定PTV范围的新方法,但目前并无一致推荐。Khan等分析了50例宫颈癌患者行根治性放疗,每次治疗前行CT检查的结果,以统一标准勾画CTV,通过设置标记优化CTV外放或均匀、不均匀外放形成PTV,发现若CTV均匀外放13 mm形成PTV则可以覆盖95CTV体积;若不均匀向前外放20 mm,向后、下及两侧外放10 mm也可覆盖95CTV;根据解剖标记外放的覆盖95CTVPTV体积(1470 cm3 )明显低于均匀外放(2110  cm3 )及不均匀外放(2220 cm3 );认为若根据标记外放PTV可以更好地覆盖CTV,并可以减少PTV体积。黄曼妮等以上界在腹主动脉分叉处、下界在闭孔下缘,以实体肿瘤或子宫体、宫颈或淋巴结为标准,无实体肿瘤或淋巴结的层面以髂总、髂内外动脉为标准,旁开710 mm作为前后及左右侧界勾画CTV,以不同的方法外放形成PTV并进行比较,认为CTV向前外放10 mm、其余各方向外方5 mm更能体现IMRT的优势。Harris等研究了22例宫颈癌术后患者,通过在阴道顶端设置标记研究其分次间位移,认为对于宫颈癌术后患者,CTV外放16 mm形成PTV可以最大限度地包括阴道的位移,左右方向外放3.1 rnm、上下方向外放9.5 mm、前后方向外放12.1mm可以包括95%的阴道位移。

 

三、剂量评估的新概念

 

随着精确放疗技术的发展和靶区勾画标准的完善,对剂量的评估方法也提出了新的要求。国际辐射单位与测量委员会(International Commission on Radiation Units and MeasurementsICRU)发表了外照射放疗的指导性文件——ICRU系列报告,对靶区和危及器官的定义、处方剂量、计划报告和记录等内容制定了全面的推荐标准,至今已建立了3个水平的剂量描述和报告标准。ICRU29号文件提出第1水平的报告方法,是基于点剂量的评估方法,适用于简单的放疗。ICRU5062号文件提出并完善了第2水平的剂量报告方法,是基于剂量体积直方图(dose-volume histogramDVH)得到的吸收剂量和体积,并提出了GTVCTVPTV等剂量评估的概念。2010年,ICRU新发布的83号文件对IMRT的处方、记录和报告提出了第3水平的要求,提出了肿瘤控制率(tumor-control probabilityTCP)、正常组织并发症概率(normal tissue complication probabilityNTCP)、生物等效均衡剂量(equivalent uniform doseEUD)、其他危及体积(remaining volume at riskRVR)等新概念,并推荐中位剂量D50% (50%体积所接受的最低吸收剂量)用于评估PTV接受的剂量,同时需要评估98%体积所接受的最低吸收剂量(D98%,即Dnear-min )2%体积所接受的最低吸收剂量(D2%,即Dnear-max);推荐最大剂量用于评估危及器官的剂量,提出以接近最大剂量的D2%作为评估指标。目前第3水平的评估标准已经用于宫颈癌的放疗,其是否合理有待更多临床资料的积累及验证来完善。

 

四、结语

 

自放疗应用于宫颈癌治疗以来,其治疗效果毋庸置疑。近年来,随着体外精确放疗技术的不断进步,治疗效果进一步提高且毒性反应有效降低。但是,在临床上如何合理、规范地应用这些新技术,如何合理勾画靶区,如何采用剂量评估体系等,目前仍无被广泛接受的共识及原则,仍需要进一步的研究。

 

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