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魏丽惠:子宫颈癌防治 任重道远

作者:魏丽惠
中华妇产科杂志 2014-6-6 阅读 字号:T|T

迄今为止,宫颈癌仍然是全球女性生殖系统最常见的恶性肿瘤,其发病率仅次于乳腺癌。2011年公布的全球宫颈癌新发病例52.9万例,死亡病例27.5万例,其中80%的新发病例和85%的死亡病例在发展中国家。宫颈癌新发病率最高的地区为非洲,其次为中南亚和南美洲;死亡率最高的国家是印度。作为人口大国,我国宫颈癌的发病现状不容乐观。据国家癌症中心和卫生部公布的《2011中国肿瘤登记年报》,2008年我国宫颈癌新发病例12.1910万,位于女性新发恶性肿瘤第6位;宫颈癌死亡病例3.9010万;在全国,特别是在城市中,其死亡率已不在女性前10位死亡的恶性肿瘤中,但是在农村,宫颈癌死亡率位居第8位。在我国少数民族妇女中,宫颈癌的发病状况更为严峻,维吾尔族妇女发病率为1710万,蒙古族为1510万,回族为1210万。因此,我国宫颈癌的防治重点在农村。

 

自诺贝尔奖获得者zur Hausen教授证实了高危型HPV感染与宫颈癌发病密切相关后,全球范围由传染病原所致的恶性肿瘤得到越来越多的关注。目前已知,由高危型HPV感染所致的宫颈癌占全部恶性肿瘤的5.4%。1项大样本研究显示,在38个国家8977例宫颈癌患者的石蜡标本中,HPV DNA阳性率达85%,其中最常见的为HPV1618313335455258型,这8种型别占总阳性率的91%。其中,HPV161845型这3HPV亚型在不同病理类型宫颈癌(包括宫颈鳞癌、腺癌、腺鳞癌)组织中的阳性率均位居前3位,且这3HPV亚型在宫颈腺癌组织中的阳性率高达94%,高于宫颈鳞癌。提示,这3HPV亚型感染与宫颈腺癌的发病机制相关。关于我国HPV感染的现状,在1项大样本研究中,对7个省市区(山西省、江西省、河南省、新疆维吾尔自治区及深圳市、上海市和北京市) 5218例宫颈癌及其癌前病变患者的组织标本进行HPV分型检测,结果显示,宫颈癌及其癌前病变组织中HPV感染的主要亚型与全球报道的结果大致相同,为HPV1618315258型;而其他宫颈病变及正常宫颈组织中最常见的HPV感染的亚型为HPV5852型。

 

针对全球宫颈癌发病的严峻现状,宫颈癌的防治尤其显得重要。目前,我国在宫颈癌的筛查中有以下问题值得探讨。

 

一、宫颈癌的筛查方法

 

关于宫颈癌的筛查,特别是在我国地域辽阔、人口众多、经济发展不平衡的状况下,以何种方法作为初筛手段,是当前令人困惑的问题。由于HPV感染后发展到宫颈癌需要10年或以上的漫长时间,因此在HPV感染和宫颈癌癌前病变阶段,开展宫颈癌筛查,可以阻断其向宫颈癌发展。目前,常用的宫颈癌初筛方法有以下几种。

 

1.细胞学筛查:细胞学筛查是一个经典传统的筛查方法。很多发达国家的经验表明,在过去的60年间,作为二级预防手段,开展以细胞学筛查为初筛方法的宫颈癌筛查,可以有效控制宫颈癌的发生。美国在1955-1992年间,应用宫颈细胞学巴氏涂片筛查后,宫颈癌的发病率和死亡率下降了60%以上。至今在很多国家仍然应用细胞学筛查作为初筛的方法。我国对宫颈癌筛查也做了大量工作,早在20世纪70年代,对l0省市61万人群进行了宫颈癌筛查,其中以宫颈细胞学巴氏涂片为初筛方法发现的宫颈癌和高度可疑宫颈癌,后经活检确诊为宫颈癌的患者,占全部经筛查确诊的宫颈癌患者的61%。细胞学筛查的诊断水平与临床医师的取材是否满意、是否应用巴氏涂片或液基细胞制片和染色方法,以及细胞病理学医师的阅片水平密切相关。当前,以细胞学筛查作为初筛方法,开展全国范围的大面积人群的宫颈癌筛查,最大的问题在于奇缺细胞学筛查的专业人员,没有建立细胞病理学医师的培训制度,未建立相应的规范,因此大大影响了宫颈癌筛查的质量。

 

2.肉眼筛查:宫颈癌的肉眼筛查法即为醋酸白及碘试验肉眼观察(VIAVILI)的筛查方法,该方法在非洲和南亚等经济落后地区应用较多。我国于2006-2008年在政府领导下实施了国务院转移支付项目,在全国42个工作点开展以VIAVILI为主辅以电子阴道镜检查的方法进行宫颈癌筛查,推进了宫颈癌筛查制度的建立,提高了妇女对宫颈癌筛查的认知度,为2009-2011年在全国开展的对1000万例农村妇女进行免费宫颈癌筛查打下了良好的基础。赵昀等对华北地区12 208例妇女应用VIAVILI辅以阴道镜作为初筛方法的资料进行了分析,结果显示,VIAVILI阳性率为11.14%,有54.12%的妇女于阴道镜下取活检行病理检查,其病理检查结果为:宫颈上皮内瘤变(CIN)I21.06%,CIN II及以上病变者占l2.23%;VIAVILI阳性患者中,CIN Ⅱ及以上病变者占7.2l%。宫颈癌的肉眼筛查法对经济欠发达并缺乏卫生资源、无细胞病理学医师的地区,是可供选择的宫颈癌筛查方法之一,其优势是价格低廉、操作简便、可以即时诊断;但肉眼筛查法的局限性主要在于没有永久性记录,不能对检查结果进行评价,质控困难,假阳性率较高,可能导致部分女性过度诊断和治疗以及不必要的焦虑,且肉眼筛查法不能对位于宫颈管内的转化区进行评价,故有可能漏诊。因此,肉眼筛查法只能是条件有限情况下的短期使用,不宜长期推广应用。

 

3.高危型HPV检测:高危型HPV检测在宫颈癌筛查中的意义在于:分流细胞学检查结果为低度异常的妇女;宫颈癌或宫颈病变患者治疗后的随访;阴道镜检查或活检阴性患者的随访;单独或联合细胞学检查行宫颈癌癌前病变的初筛,尤其对年龄>35岁的妇女更有意义。近年来,随着对高危型HPV与宫颈癌相关性的认识,越来越多的学者关注应用高危型HPV检测作为初筛方法的临床意义。丹麦学者对86562223岁、15784050岁妇女进行了长达12年的随访,并进行汇总分析,所有妇女均行2次筛查,前后间隔时间为2年,对其中细胞学正常而高危型HPV阳性者进行随访,结果显示,随访5年时,细胞学异常率2223岁妇女为17.7%,4050岁妇女为24.5%;随访10年时,发生CIN III和宫颈癌的风险,2223岁妇女为13.6%,4050岁妇女为21.2%;随访至12年时,在CIN III及以上患者中,HPV16阳性者占26.7%,HPV18阳性者占19.1%,HPV3l阳性者占14.3%,HPV33阳性者占14.9%,HPV16183133 均为阳性者占6.0%。提示,在宫颈癌初筛时,尽管细胞学检查阴性,但对其中高危型HPV阳性者应高度警惕,高危型HPV检测可以预测CIN III和宫颈癌的发病风险。印度实施的1项大样本研究显示,将31 746例妇女根据初筛方法不同随机分为4组,即高危型HPV检测组、细胞学筛查组、肉眼筛查组和对照组,对初筛阳性者立即进行阴道镜检查和宫颈组织活检,对诊断为宫颈癌癌前病变或宫颈癌的患者进行适当的治疗,与对照组比较,高危型HPV检测组晚期宫颈癌发生率和宫颈癌病死率显著降低,而细胞学筛查组、肉眼筛查组无明显变化。结论是应用高危型HPV检测作为初筛方法可以显著降低晚期宫颈癌发生率和宫颈癌病死率。我国学者Zhao等对1999-2008年间28 848例受试人群进行汇总分析,结果显示,高危型HPV检测、细胞学筛查、肉眼筛查诊断CIN III及以上病变的敏感度和特异度分别为97.5%和85.1%、87.9%和94.7%、54.6%和89.9%。该研究也提示了最好的筛查方法是高危型HPV检测,细胞学筛查次之,肉眼筛查敏感度最低。

 

在美国的1项由多家单位合作的关于高危型HPV诊断必要性的研究(addressing the need for advanced HPV diagnosticsATHENA)中,HPV检测包括HPV1618型,在32 260≥30岁细胞学检查阴性的妇女中,全部高危型HPV阳性的4219例和部分HPV阴性的886例患者进行了阴道镜下活检,结果显示,在CIN Ⅱ及以上病变中,HPV 1618阳性者分别占11.4(95CI8.4%~14.8)6.1(95CI4.9%~7.2 )。因此认为,对于HPV1618阳性者,建议行阴道镜检查。

 

宫颈癌的筛查是当前全球关注的热点,在开展大范围宫颈癌筛查时,应结合当地条件,选择适宜方法。当前,我国仍需要多种筛查方法结合,在建立筛查制度过程中,应加强专业人员的培训,并制定相应的筛查常规。

 

二、CIN的转归、治疗及随访

 

随着宫颈癌筛查的开展,越来越多的CIN被发现,患者往往出现焦虑状态,而临床医师由于不明确CIN的转归和治疗原则,在其治疗过程中存在过度或不足的现象。

 

1CIN的转归:(1)CIN I57%自然消退,11%进展为CIN IIIII0.3%进展为宫颈癌。(2)CIN II43%自然消退,22%进展为宫颈癌。(3)CIN III 32%自然消退,14%进展为宫颈癌。McCredie等对10 631CIN II患者进行长期随访,结果显示,在593例接受完整的或可能完整的治疗,并在后期接受常规预防复发治疗的患者中,30年后进展为宫颈癌的累积发生率仅为0.7%;而仅行活检组织病理检查,未予治疗的143例患者中,922年中复查为持续CIN III 30年后143例中进展为I bIIa期宫颈癌的累积发生率为31.3%。说明,对CIN III患者如果不加以干预性治疗,其后发生宫颈癌的概率极高。故强调在建立常规筛查制度的同时,应同时有相应的干预性治疗措施,以防止进展为宫颈癌。

 

2CIN的治疗:CIN在制定治疗决策时,务必先要明确诊断。即须经过细胞学检查、高危型HPV检测、满意的阴道镜检查并经组织病理学检查,诊断为CIN,然后按照下列原则予以处理。(1)HPV感染:包括肉眼可见的宫颈尖锐湿疣和肉眼不能辨认的宫颈尖锐湿疣亚临床感染(SPI)。如为高危型HPV阳性,1年后复查;如为持续性高危型HPV阳性(高危型HPV阳性达1),予局部治疗并随访。(2)CIN I:属于低级别宫颈病变,可以治疗或随访。(3)CIN IIIII:属于高级别宫颈病变,倾向于病变持续存在或进展,应行宫颈锥切或宫颈环形电极切除(LEEP)术。对于阴道镜下多点取材后病理检查均为CIN IIIII者,需高度警惕可能存在早期宫颈癌,故对切除的标本需行仔细的病理检查,在除外宫颈癌后,选择行宫颈锥切或LEEP术,手术时需要切除整个宫颈移行带,术后病理检查如果切缘无残留,即达到治疗目的;如果切缘有残留,需要根据患者情况决定再次手术或随访;如果有宫颈微小浸润癌和隐匿性浸润癌,则进入到宫颈癌的常规治疗阶段。

 

需要提出的是,CIN III不是子宫切除术的手术指征。但对下列情况者可以考虑行子宫切除术:围绝经期妇女、无随访条件或患者强烈要求(焦虑症)

 

3CIN IIIII的随访:CIN IIIII患者手术治疗后,10%~15%的患者病变还会持续存在或出现复发,在行宫颈锥切术的CIN III患者中,每年约有0.1%的患者进展为宫颈癌。提示,CIN IIIII治疗后需每年随访复查。多数研究一致表明,细胞学检查联合高危型HPV检测是临床上追踪观察持续性和复发性CIN的有效方法。

 

4CIN诊治中的过度与不足问题:一方面,目前对宫颈糜烂的治疗存在过度的误区,现代观点认为,宫颈由于受性激素的影响,在进入青春期后出现生理性柱状上皮异位,形成肉眼所见的所谓糜烂,如果宫颈癌筛查无异常,可不必治疗,但当糜烂面积大、分泌物多时可予物理治疗。特别要提出注意的是,治疗后尽管宫颈光滑,仍需定期进行宫颈癌筛查。另一方面,要防止对宫颈病变的诊断不足,CIN时宫颈常呈糜烂状。如果忽略宫颈糜烂,不予以筛查,有可能漏诊。

 

综上所述,宫颈癌仍然是威胁我国妇女健康的最为严重的疾病之一,应建立宫颈癌筛查制度,选择符合国情的适宜筛查方法,并对筛查出的患者予以治疗。在宫颈癌的防治方面,任务艰巨,还有很长的探索之路。

 

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