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复发性和转移性子宫颈癌化疗的研究进展

作者:沈晓燕|崔恒
中华妇产科杂志 2014-6-4 阅读 字号:T|T

 

子宫颈癌是全世界女性第3大常见肿瘤,居女性恶性肿瘤死因的第4位。子宫颈癌患者虽经过规范的治疗,仍有相当一部分将复发,复发患者或已出现远处转移的晚期患者的预后不良,其1年生存率仅为15%~20%。这部分患者如果未行放疗仍可以考虑首选放化疗或手术治疗,但对于诊断时就已经出现远处转移的晚期子宫颈癌患者和已经过放化疗的复发患者,化疗则成为重要的、有时甚至是惟一的治疗选择。既往临床上对子宫颈癌的化疗重视不够,且多不规范。纵观子宫颈癌化疗的研究历史,基本可以分为4个阶段,本文将以这些相关研究的历程为线索,综述近年来复发性及转移性子宫颈癌化疗的研究进展,以期促进对这类患者的规范化治疗。

 

一、确立最佳单药化疗方案

 

许多化疗药物已经被证明在复发性和转移性子宫颈癌中有作用。单药化疗方案可分为含铂的化疔方案和无铂的化疗方案。顺铂被看作是治疗子宫颈癌最有效的化疗药物,其有效率为17%~21%。美国妇科肿瘤学组(GOG)进行的GOG-26研究结果表明,接受顺铂50 mgm2100 mgm220 mgm2 (15)方案的患者中位总生存时间分别为7.17.06.1个月,中位无进展生存时间分别为3.74.63.9个月,有效率分别为21%、31%和25%,故顺铂50 mgm2 是最佳单药化疗方案。在后续的研究中,美国GOG-64研究将380例患者随机分为顺铂快速给药组(150 mgmin)和持续给药组(给药时间>24 h)并进行比较,结果显示,两组患者的有效率(均为18)和中位总生存时间(分别为6.26.4个月)比较,差异无统计学意义(P>0.05),持续给药组尽管胃肠道反应发生率降低,但其他副反应如肾毒性、神经毒性和骨髓抑制作用与快速给药组相似;GOG-77研究纳入394例患者,比较了卡铂和异丙铂治疗转移性子宫颈癌的疗效,结果显示,两药的有效率分别为15%和11%,中位总生存时间分别为6.25.5个月,表明卡铂和异丙铂治疗转移性子宫颈癌的疗效不优于顺铂。已有多个研究证实,顺铂可作为转移性子宫颈癌的首选化疗药物,顺铂50 mgm2间隔3周的单药化疗方案是治疗复发性和转移性宫颈癌的标准治疗方案,单药化疗方案(包括顺铂、卡铂和紫杉醇)的缓解作用对于不能行手术或放疗的复发性和转移性子宫颈癌来说是一个合理的选择。

 

二、寻找可延长生存时间的铂类药物联合化疗方案

 

由于顺铂单药在转移性或复发性子宫颈癌的治疗中显示出中等活性作用,其在改善生存方面的价值也有限,因此临床研究开始专注于其他有活性的化疗药物,期临床试验观察了顺铂与其他化疗药物联合应用的疗效,结果显示,顺铂联合化疗的有效率优于顺铂单药化疗;有的联合化疗方案在无进展生存方面有益处,如顺铂+异环磷酰胺、顺铂+紫杉醇、顺铂+拓扑替康方案;而在无进展生存和总生存方面有益处的联合化疗方案仅有顺铂+拓扑替康方案。已有的几个期临床试验结果已确立,顺铂+紫杉醇方案为复发性或转移性子宫颈癌的标准化疗方案。

 

有研究报道了顺铂联合氟尿嘧啶治疗转移性子宫颈癌的疗效,其有效率为21.8%,中位生存时间为6.4个月。美国GOG进行了1期临床试验(GOG-110),对复发性和转移性子宫颈癌患者给予单药顺铂、顺铂+二溴脱氧己六醇、顺铂+异环磷酰胺方案化疗,结果显示,3者的有效率分别为18%、21%、31%,中位总生存时间分别为8.07.38.3个月,因此认为,顺铂+二溴脱氧己六醇和顺铂+异环磷酰胺的联合化疗方案提高了复发性和转移性子宫颈癌患者的有效率,但没有提高其总生存时间。

 

2002年,美国GOG组织开展了1期临床试验(GOG-149),用于比较顺铂+异环磷酰胺+博莱霉素、顺铂+异环磷酰胺两种含顺铂化疗方案治疗晚期和复发性子宫颈癌的疗效,结果显示,两种方案的有效率(分别为31.2%、32.0)、中位总生存时间(分别为8.48.5个月)、无进展生存时间(分别为5.14.6个月)比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。将顺铂+异环磷酰胺+博莱霉素方案与单药顺铂方案相比较,前者提高了疗效(两种方案的有效率分别为31.2%、18),但没有延长患者的总生存时间(两种方案的生存时间分别8.48.0个月)

 

子宫颈癌姑息化疗的第1项随机对照期临床试验(GOG-169) 比较了顺铂+紫杉醇与顺铂单药方案的疗效,结果表明,双药联合方案可以提高有效率(分别为36%、19),同时也可延长无进展生存时间(分别为4.82.8个月;P<0.01)< span="">;两者的中位生存时间分别为9.78.8个月,尽管中位生存时间未获明显改善,但对顺铂+紫杉醇方案有反应的患者,其生命质量获得了显著改善。

 

1项美国GOG的随机期临床试验(GOG-179)评价了顺铂+拓扑替康和顺铂单药化疗方案治疗复发性子宫颈癌的疗效,结果表明,联合化疗的有效率(分别为27%、13%;P=0.004)、无进展生存时间(分别为4.62.9个月;P=0.014)和中位生存时间(分别为9.46.5个月;P=0.017)方面均优于单药化疗,此为第1项前瞻性临床试验,证明了联合化疗在复发性子宫颈癌治疗中有改善生存的优势。美国食品药品管理局已批准顺铂+拓扑替康方案用于治疗复发性或持续进展型子宫颈癌。

 

最近1期临床试验报道了卡培他滨+顺铂作为一线化疗方案用于治疗22例转移性、复发性或持续进展型子宫颈癌患者,结果显示,1例完全缓解,6例部分缓解,总有效率为31.8%,7(31.8)病情稳定,8例病情进展,中位无进展生存时间为7.6个月,中位总生存时间为20.0个月,且患者对卡培他滨+顺铂联合化疗方案适度耐受,因此该方案可作为转移性、复发性或持续进展型子宫颈癌的有效化疗方案。

 

Torfs等评价了紫杉醇+卡铂方案治疗66例复发性或转移性子宫颈癌患者,结果显示,在有前次化疗史的复发性子宫颈癌患者中,紫杉醇+卡铂密集给药方案的疗效优于周疗方案。日本临床肿瘤组(JCOG)1期临床试验(JCOG-0505)比较了紫杉醇+顺铂、紫杉醇+卡铂方案治疗转移性或持续进展型子宫颈癌患者(253),结果显示,两种方案的无进展生存时间和总生存时间相似,中期分析结果表明,卡铂替代顺铂未显示不良结局,二次分析结果显示,对于前次未接受铂类药物化疗的117例患者,两种方案的中位总生存时间分别为23.213.0个月,紫杉醇+顺铂方案优于紫杉醇+卡铂方案(HR=1.5795CI1.062.32);紫杉醇+卡铂方案在总生存方面虽没有显示有优势,但由于其方便、低毒,被推荐作为转移性或复发性子宫颈癌新的标准化疗方案。有研究显示,多西他赛+卡铂方案在复发性子宫颈癌患者中的总有效率为25%,主要副反应为血液毒性反应,对于转移性子宫颈癌来说是一个可耐受的方案。

 

美国GOG-0204研究将各种含顺铂联合化疗方案的疗效进行了比较,其目的是找出治疗转移性或复发性子宫颈癌疗效最佳的以顺铂为基础的双药联合化疗方案,共有513例患者纳入了研究,分为紫杉醇+顺铂组(作为对照)、长春瑞滨+顺铂组、吉西他滨+顺铂组和托泊替康+顺铂组,结果显示,这4组患者的中位总生存时间分别为12.810.010.310.2个月,中位无进展生存时间分别为5.84.04.74.6个月,有效率分别为29.1%、25.9%、22.3%和23.4%,在改善生存方面,后3组均未显示出优于紫杉醇+顺铂组,反而是其有效率、无进展生存时间、总生存时间均显示紫杉醇+顺铂组优于其他3组,提示紫杉醇+顺铂方案优于其他方案,虽然吉西他滨+顺铂方案在此研究中未显示出优势,但其耐受性好,因此美国国立综合癌症网络(NCCN)指南将该方案作为治疗选择之一,尤其对于有神经病变并且不能耐受其他方案的患者来说,吉西他滨+顺铂方案可作为一种有用的方案。

 

三、寻找铂类耐药后的可行化疗方案

 

1项多中心期临床试验将50例既往有顺铂化疗史(有或无放疗史)的子宫颈癌患者给予多西他赛+吉西他滨联合化疗,其中29例患者的病灶主要位于已行放疗的盆腔以外的部位(1)21例患者的病灶位于已行放疗的盆腔内(2),结果显示,1组患者的总有效率为21.4%,至少存活1年的患者达39.3%,其中至少接受3个疗程顺铂化疗患者的有效率为27.3%、中位生存时间为7.3个月:2组患者的总有效率为9.5%,其中至少接受3个疗程顺铂化疗患者的有效率为12.5%、中位总生存时间为7.9个月,提示既往有顺铂化疗史的子宫颈癌患者给予多西他赛+吉西他滨方案化疗后的有效率和中位总生存时间与既往报道的其他顺铂双药联合化疗(吉西他滨+顺铂方案的中位总生存时间为10.3个月,有效率为223))相似。另1期临床研究评价了拓扑替康+紫杉醇联合化疗在治疗复发性、转移性或持续进展型子宫颈癌中的疗效,结果显示,13例患者中7例完全缓解,其无进展生存时间和总生存时间分别为3.778.62个月,因此认为,紫杉醇+拓扑替康联合化疗在复发性或转移性子宫颈癌中有一定的作用。

 

为改善结局,研究者曾尝试3药和4药联合化疗方案,但临床试验结果显示,3药联合方案(如紫杉醇+卡铂+氟尿嘧啶、多西他赛+卡铂+氟尿嘧啶等)未显示优于顺铂单药或含顺铂的双药联合方案,4药联合方案(如甲氨蝶呤+长春新碱+博莱霉素+顺铂等)在改善无进展生存和总生存方面各有不同,但由于化疗副反应大、患者难以耐受、且化疗效果欠佳而未再继续。

 

四、抗血管生成制剂在复发性或转移性子宫颈癌中的作用

 

当前治疗转移性或复发性子宫颈癌的化疗方案的副反应大,疗效欠佳,因此有必要找出疗效好、可耐受、有优势的靶向治疗药物。目前的研究结果表明,贝伐珠单抗(是一种血管生成抑制剂)值得进一步进行研究,此药的期临床试验正在进行。其他的血管生成抑制剂如帕唑帕尼也正在研究中。

 

1. 贝伐珠单抗:贝伐珠单抗是首个证明对复发性子宫颈癌有效的靶向治疗药物。有研究报道了关于贝伐珠单抗治疗46例持续进展或复发性子宫颈鳞癌的期多中心临床研究(GOG-227C),结果表明,中位有反应持续时间为6.2个月,中位无进展生存时间和总生存时间分别为3.47.3个月,其疗效优于以前的化疗药物,因此认为,贝伐珠单抗对于复发性子宫颈癌患者来说可耐受且有效,可作为复发性子宫颈癌的二线或三线化疗方案,值得进行期临床研究。

 

Tan等对铂类耐药的复发性子宫颈癌患者给予低剂量贝伐珠单抗+卡铂方案治疗,结果改善了疾病的进展且副反应可耐受。1项回顾性研究显示,6例患者应用贝伐珠单抗+氟尿嘧啶方案治疗,4例患者显示有临床益处。美国GOG正在进行1项针对复发性及转移性子宫颈癌的随机期临床试验(GOG-240)的中期研究结果近期刚公布,其设计中包含无铂的双药联合方案和抗血管生成制剂,共有4种方案,即紫杉醇+顺铂±贝伐珠单抗、拓扑替康+紫杉醇±贝伐珠单抗,结果显示,该研究的中期分析显示,当中位随访时间达到20.8个月时,与只接受双药联合方案(即紫杉醇+顺铂、拓扑替康+紫杉醇方案)化疗的患者相比,这两种双药联合化疗方案加用贝伐珠单抗后患者的中位总生存时间显著延长(分别为17.013.3个月;HR=0.71P=0.0035),其中紫杉醇+顺铂+贝伐珠单抗方案可以获得的生存效益有统计学意义(HR=0.68P=0.03),但拓扑替康+紫杉醇+贝伐珠单抗方案获得的生存效益无统计学意义(HR=0.74P=0.09);此外,这两种双药联合化疗方案加用贝伐珠单抗后患者的中位无进展生存时间也显著延长(P=0.0002)、有效率也更高(P=0.008)。表明,在化疗的基础上加用贝伐珠单抗能改善晚期子宫颈癌患者的总生存时间,但拓扑替康+紫杉醇方案不优于(或劣于)现行标准化疗方案——顺铂+紫杉醇方案。

 

2. 帕唑帕尼和拉帕替尼:1期临床试验评价了2个新的酪氨酸激酶抑制剂(即帕唑帕尼和拉帕替尼)在晚期转移性(IVb)或复发性子宫颈癌中的作用,结果显示,帕唑帕尼的有效率为9%,拉帕替尼为5%,证实抗血管生成制剂对晚期转移性或复发性子宫颈癌有效,其中帕唑帕尼的优势主要表现为延长了无进展生存时间,且副反应较轻,可口服给药,因此认为,帕唑帕尼值得进一步研究。

 

五、展望

 

用于治疗复发性或转移性子宫颈癌高效有活性的药物目前还未找到,许多患者对任何途径的化疗药物均无反应。为研究出对化疗反应的预测模型,将美国GOG-110169179研究的数据合并进行多重变量分析,识别出能预测化疗反应和生存的独立因素有5个,包括非裔美国人、生活状态评分>0分、病灶位于盆腔、前次使用放疗增敏剂、复发时间≤1年,这5个因素可以独立预测患者对正在进行的含顺铂的联合化疗是否有反应,根据患者存在的危险因素的总数将患者分为3种不同危险程度,有45个危险因素的高危患者预示对治疗的反应仅为13%,此类患者应给予无顺铂的化疗或进行临床试验性研究。

 

总之,单药顺铂为转移性或复发性子宫颈癌单药治疗的首选方案,几项期临床试验结果已确立顺铂+紫杉醇的联合化疗为复发性或转移性子宫颈癌的标准化疗方案。最近JCOG-0505的研究结果认为,紫杉醇+卡铂方案在总生存方面并没有显示有优势,但由于方便、低毒,被推荐作为转移性或复发性子宫颈癌新的标准化疗方案。治疗转移性或复发性子宫颈癌的抗血管生成制剂正在研究中,不仅要同现有的化疗药物相比较,同时也应将生物制剂与化疗药物联合起来进行比较,期望能改善转移性或复发性子宫颈癌的治疗效果。

 

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