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2019“ NCCN子宫颈癌临床实践指南(第3版)”解读

——子宫颈癌临床决策要点
作者:
2019-7-26 阅读 字号:T|T

在子宫颈癌的诊治历史上,2018年发生了两件值得大家关注的事件。一是在2018年9月14日至16日,在日本京都国际妇科癌症学会(International GynecologicCancer Society,IGCS)年会上,来自斯坦福大学的Berek教授详细介绍了经修订的2018年版国际妇产科联盟(FIGO)子宫颈癌分期标准,正文于2018年12月20日发表于《国际妇产科杂志》[1],宣启了子宫颈癌分期系统由临床分期向手术病理分期转变的新征程。另外,《新英格兰医学杂志》于2018年10月31日在线发表了美国安德森癌症中心Ramirez等[2]和哈佛医学院Melamed等[3]的两项临床研究,结果均发现接受微创路径(传统腹腔镜/机器人)根治性子宫切除术的早期子宫颈癌患者,其无病生存率(DFS)和总体生存率(OS)均较开腹组低,同时呈现较高的复发率和死亡率。作为回应,美国国立综合癌症网络(NCCN)在公布《2019 NCCN子宫颈癌临床实践指南(第1版)》之后仅仅2个月,又分别于2018年10月12日和2018年12月17日公布了第2版和第3版《2019 NCCN子宫颈癌临床实践指南》[4]


 以上事件,不仅受到世界范围内的广泛关注,更引发国内妇科肿瘤医生和学者的热烈讨论。据统计,我国每年约有子宫颈癌新发病例13万,占世界子宫颈癌新发病例总数的28%。自2001年首次报道子宫颈癌腹腔镜根治手术至今,国内绝大多数三甲医院以及部分二级医院已能开展腹腔镜子宫颈癌根治术。毫无疑问,FIGO 2018年版子宫颈癌分期标准以及对于子宫颈癌微创手术治疗效果的相关报道,均将对我国子宫颈癌的临床处置带来广泛而深远的影响,而是否会带来子宫颈癌临床处置原则的变化和调整?腹腔镜/机器人手术等微创外科技术能否继续用于子宫颈癌的手术治疗?是目前大家最关心也是最迷茫的2个问题。


为协助大家对《2019 NCCN子宫颈癌临床实践指南(第3版)》的理解和应用,并为逐步适应子宫颈癌新分期标准做好准备,我们结合最新指南和相关标准解读,对新时期子宫颈癌临床决策提出原则性建议,以资参考。


1  2019年NCCN子宫颈癌各版指南的更新要点


1.1  相对于2018版而言,2019第1版NCCN子宫颈癌指南的更新重点在于对腹主动脉旁淋巴结处置方式的描述:①ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润(LVSI+)和ⅠA2期子宫颈癌,无论是否保留生育功能,均不再推荐腹主动脉旁淋巴结取样。②ⅠB1期及以上不需要保留生育功能的患者,腹主动脉旁淋巴结切除全部删除了“取样(sampling)”字样,意味着对有适应证的患者强调全面系统的淋巴结切除,而非取样。各期子宫颈癌临床处置流程详见《2019 NCCN子宫颈癌临床实践指南(第3版)》[4]


1.2  相对于第1版而言,2019第2版指南的更新重点包括两个方面,一是对同期放化疗中化疗药物选择的描述:①既往指南均强调顺铂是子宫颈癌同期放化疗的首选药物,相应的描述为“含顺铂的同期化疗”,第2版指南则通篇将其改为“含铂的同期化疗”。②同期放化疗的药物选择方面,既可以是铂类单药,也可以是铂类+5-氟尿嘧啶(5-Fu)。其次是新增了病理学原则这一章节,对根治性子宫切除后的标本检查和病理描述做了详细规定,对于复发、进展和转移的患者,应考虑DNA错配修复(MMR)/微卫星不稳定性(MSI)及程序性细胞死亡蛋白-1配体(PD-L1)检测。


1.3  相对于第2版而言,2019第3版指南增加了对子宫颈癌手术路径的评价,并强调在手术路径选择方面应充分告知和知情选择。指南明确表示,开腹手术是根治性子宫切除术的标准和经典手术路径,腹腔镜和机器人等微创手术路径受到了质疑和警示。指南要求,每一位接受手术治疗的子宫颈癌患者都应该被仔细告知不同路径手术治疗的近期效果、远期效果以及肿瘤学风险。


2 子宫颈癌分期标准的变革


2.1  2019各版NCCN子宫颈癌指南仍然采用FIGO 2009分期标准[5]。该分期系统属于临床分期,以临床检查所见作为分期的主要依据,早期(ⅠA)患者强调锥切病理作为诊断和分期的唯一标准。膀胱镜和直肠、乙状结肠镜检查及活检病理是判断膀胱或直肠是否转移的必备依据。影像学和手术病理学检查(如淋巴脉管间隙浸润、淋巴结转移等)不纳入分期评估,但常常用于指导治疗方案的设计。在确定临床分期的过程中,强调需要两个以上有经验的医生共同检查和商议确定分期。当两人意见不一致时,倾向于以相对更早的分期作为患者最终的临床分期。


2.2 子宫颈癌FIGO 2018分期标准[1]属于手术病理分期系统,但考虑到各地区各单位的医疗条件和技术水平的差异,允许将临床检查和影像学检查结果纳入分期标准,并强调最后的分期必须注明所采用的方法。相比于2009版分期系统,子宫颈癌FIGO 2018分期系统主要包括以下几点变化:①ⅠA期:只考虑肿瘤浸润深度,间质浸润<3 mm为ⅠA1期;间质浸润≥3 mm,但<5 mm为ⅠA2期。水平扩展范围和淋巴脉管间隙浸润均不改变分期。②ⅠB期:描述上仍然为肉眼可见病灶局限于子宫颈,或临床前(镜下)病灶>ⅠA2期。但根据肿瘤最大径线进一步细分:浸润深度≥5.0 mm而最大径线<2.0cm的浸润癌为ⅠB1,最大径线≥2.0 cm而<4.0 cm的浸润癌为ⅠB2期,最大径线≥4.0 cm的浸润癌为ⅠB3期,较2009版分期标准增加了ⅠB3期。③ⅡA期:与2009版标准基本一致,但在ⅡA1和ⅡA2期的分界点上有调整,病灶最大径线=4.0 cm时,由2009版的ⅡA1期改为ⅡA2期。④Ⅲ期:增加了ⅢC期。无论肿瘤的大小与范围,盆腔和(或)腹主动脉旁淋巴结受累被确定为ⅢC期,其中只是盆腔淋巴结转移,定为ⅢC1期;腹主动脉旁淋巴结转移(无论有无盆腔淋巴结转移)定为ⅢC2期。虽然强调病理学诊断是金标准,但腹膜后淋巴结转移的诊断可以根据影像学检查结果做出,如为影像学检查确定的分期,以r表示,如ⅢC1r期;如为手术病理学检查所确定的分期,则以p表示,如ⅢC1p期。


2.3  分期标准变革的意义  子宫颈癌 FIGO 2018年分期标准刚刚颁布,其调整依据主要是回顾性的临床预后资料和文献证据。目前临床上仍然以2009版分期应用最广,新分期系统对子宫颈癌临床处置和诊疗决策的指导价值尚不明确。


3  治疗前评估与检查


子宫颈癌治疗方法的选择以临床分期作为主要依据,但又必须综合考虑病理学、影像学检查结果以及患者身心状况对于各种治疗方法的耐受性和接受程度。方法是否得当直接关系到肿瘤治疗效果和患者的获益程度,我们必须重视和做好子宫颈癌患者首次治疗前的评估。


3.1  患者基本信息和治疗意愿的评估  包括年龄、生育状况、全身状况、治疗意愿、手术耐受性、职业、文化程度、社会关系、经济状况等。


3.2  就治机构的医疗条件和技术水平评估  子宫颈癌患者应该集中在有资质和条件的三级综合医院、妇幼专科医院或者肿瘤中心进行综合诊治。医生团队应该具备全面的肿瘤诊治理论和扎实的手术技能,以及处理各种严重并发症和后遗症的能力和经验。需要放射治疗的患者应该转诊到有相应放疗条件和经验的机构。


3.3  病理学会诊  院外特别是下级医院转诊的患者,建议常规病理会诊。对于有争议的病例,建议提请上级医院或者专门的病理会诊中心会诊,必要时加做免疫组织化学检查协助明确诊断。


3.4  镜下浸润癌的诊断与评估  为避免治疗不足或者过度治疗,对于活检诊断的镜下微浸润癌和可疑早期子宫颈癌,应该首选子宫颈锥切术,并通过连续切片病理学检查准确判断肿瘤浸润深度和范围,明确分期后再施以恰当的治疗。子宫颈锥切以冷刀锥切(CKC)作为首选,但环形电切术(LEEP)更加简单易行。无论何种方式的子宫颈锥切,都应该确保足够的宽度和深度,标示清晰,并尽可能避免标本破碎。建议根据阴道镜所见移行带类型实施个体化的子宫颈锥切术,以提高手术的精准度,减少对子宫颈组织结构和功能的损伤。


常规检查包括:病史采集和体格检查(H & P);全血计数(CBC),含血小板;子宫颈活检及病理会诊;必要时子宫颈诊断性锥切;肝功能(LFT)、肾功能检测;影像学检查;考虑人类免疫缺陷病毒(HIV)检测;必要时麻醉下膀胱镜或直肠镜检查(≥ⅠB2)。


3.5  影像学检查与评估  对于子宫颈癌而言,影像学检查的目的主要有:①局部肿瘤浸润和扩散程度,即肿瘤侵犯子宫颈间质的深度、肿瘤大小以及宫旁和阴道旁组织是否受侵及其程度,也包括子宫体及其附件的评估。首选盆腔增强磁共振检查(MR),无MR条件或者存在禁忌时,可考虑经阴道和(或)经直肠超声协助评估。②腹膜后淋巴结评估,包括盆腔及腹主动脉旁淋巴结检查。CT、MR、正电子发射计算机断层显像(PET-CT)等在评估淋巴结转移方面的效果相当,临床上可以根据具体情况酌情选择。③远处转移评估重点包括腹部、胸部、颈部和腹股沟区域。早期子宫颈癌患者可酌情选择检查部位及方法,局部晚期和晚期患者则应该全面检查和评估,首选全身PET-CT检查,必要时增加盆腔MR以评估局部肿瘤情况。如无PET-CT检查条件,可分别进行胸部、腹部、盆腔的CT检查或选择其他有针对性检查组合。值得注意的是,在子宫颈癌2018年分期标准出台之前,所有影像学检查结果主要作为临床指定治疗方案的参考,并不改变分期,除非有病理学检查结果的支持。


3.6  内窥镜检查与评估  怀疑膀胱、直肠受侵犯的患者,须行膀胱镜、肠镜检查,并在镜下取得黏膜组织送病理检查,以确诊或排除黏膜受侵,明确分期。没有条件的单位应转有条件的医院诊治。


3.7  其他检查与评估  泌尿系造影或者超声检查,可协助了解输尿管有无梗阻以及输尿管和肾盂积水程度,是诊断ⅢB期的重要依据,应常规检查。高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV-DNA)和血清鳞状细胞抗原(SCC)检测对于治疗后病情监测有重要意义,有条件者建议常规检查。


4 初始治疗原则及临床决策要点

子宫颈癌的初始治疗,应当遵循规范化、个体化、人性化、微创化等“四化”原则。所谓规范化,就是要以临床分期/评估为根本依据,遵循国际权威指南和规范,制定战略性诊疗计划;所谓个体化,是在遵循规范化的前提下,综合考虑患者年龄、意愿、随访条件、躯体状况、合并症情况、影像学检查结果、病理学结果和社会经济状况等,制定适合于患者个体的,既能有效控制肿瘤,又能为患者所耐受和接受的治疗方法。所谓人性化,是在保障肿瘤治疗效果和患者生命健康安全的前提下,对有意愿并符合特定条件的患者实施保留器官和保护功能的治疗方法,实现患者获益最大化的目的。所谓微创化,是在治疗方法的制定和实施过程中,在保证肿瘤治疗效果的前提下,尽一切可能减少对患者身心的创伤。需要特别指出的是,微创路径的应用和微创治疗效果并不总是相符合的。具体而言,子宫颈癌诊治的临床实践中,应当遵循以下要点。


4.1  手术和放射治疗  手术治疗主要适用于≤ⅡA期的临床早期患者,特别是需要保留和保护卵巢功能的较年轻患者。对于晚期(≥ⅡB)和局部晚期(ⅠB2和ⅡA2)子宫颈癌患者,同期放化疗应该作为首选。对于年龄较大、全身状况较差、内外科合并症较多,或因其他原因不能很好耐受手术的患者,放疗或者同期放化疗应是明智之选,应该避免过度强调和提倡手术治疗的言论和做法。


4.2  对同一患者应当尽可能减少治疗方法的种类  考虑到成本效益比以及各种治疗方法的副损伤及其叠加效应,临床上应该尽可能避免“放疗±化疗→手术→放疗±化疗”这种“三明治”式的治疗模式。对于术前评估已经具备放疗适应症的患者,应该首选同期放化疗,而不是先手术,再补充术后放化疗。


4.3  客观评价和合理选择化学药物治疗  化疗在子宫颈癌治疗中越来越受到关注和重视,但其远期获益仍然存在较多争议。临床上主要适用于晚期子宫颈癌的同期放化疗、术后补充治疗、复发子宫颈癌以及晚期患者的姑息性治疗。新辅助化疗虽然能够有效缩小肿瘤体积,易化手术操作,提高手术切净率,但也可能延长治疗周期,增加治疗费用,甚至掩盖真实病情,影响术后辅助治疗的正确选择,对于化疗不敏感患者,还可能导致肿瘤在术前发生进展,延误诊治,临床应用应该慎重。子宫颈癌的化学治疗强调以铂类为基础,同期放化疗时可以选择含铂单药,也可以联合使用5-Fu。


4.4  严格把握保留生育功能治疗的适应证  保留生育功能治疗仅限于ⅠB1期以内的年轻患者,特别是肿瘤≤2 cm者。小细胞神经内分泌癌、恶性腺瘤等组织学类型不适合保留生育功能。无论锥切还是子宫颈切除,均要求切缘阴性距离达3 mm以上。完成生育后是否切除子宫,应该由患者本人和医生共同商议决定。但对于子宫颈细胞学反复异常,或者高危型HPV持续阳性者,应该建议行筋膜外子宫切除。


4.5  高度重视腹膜后淋巴结切除的必要性  腹膜后淋巴结切除是子宫颈癌手术治疗的重要内容和组成部分。除ⅠA1 期且淋巴脉管间隙浸润(LVSI,-)的患者外,盆腔淋巴结系统性切除应该作为常规。腹主动脉旁淋巴结切除具有相当的难度和风险,ⅠA1 期LVSI(+)以及ⅠA2期子宫颈癌患者,由于腹主动脉旁淋巴结转移率极低,一般不做常规切除。但对于具有腹主动脉旁淋巴结转移高风险的患者,如肿瘤病灶大(≥4 cm)、分化差、子宫颈深肌层浸润、特殊组织学类型肿瘤、已证实盆腔淋巴结有转移者,以及影像学检查怀疑腹主动脉旁淋巴结转移者,应该常规切除(系统切除而不是取样)腹主动脉旁淋巴结以证实或者排除淋巴结转移,从而更好地指导临床治疗。对于子宫颈癌患者而言,腹主动脉旁淋巴结切除通常达肠系膜下动脉水平即可,即所谓低位腹主动脉旁淋巴结切除。即便是对于不适合于根治性手术的晚期子宫颈癌患者,通过腹膜外或者腹腔镜下腹膜后淋巴结切除,证实淋巴结有无转移,对于病情的准确评估和放疗方案的选择和制定都是大有裨益的,这种“分期”手术值得提倡。根据子宫颈癌FIGO 2018年标准,对所有ⅠB1 期及以上患者,盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除都是应当考虑和可以接受的。


4.6  正确分析和妥善处理前哨淋巴结(SLN)检测结果  SLN检测的主要目的是希望减小早期和淋巴转移低风险患者的淋巴结切除范围,因此,SLN检测主要适用于肿瘤病灶≤2 cm且术前和术中评估均未发现淋巴结增大和转移证据的早期患者。对于有明确需要系统性淋巴结切除适应证的患者,并不适合SLN检测。由于受示踪剂种类、剂量、注射方法、检测方法等多种因素影响,对于显影失败和单区域显影患者,建议行系统性淋巴结切除,以避免假阴性结果带来的不利影响。另外,由于仍然缺乏快速且准确的术中判断淋巴结是否存在转移的有效手段,对冰冻病理结果也需慎重对待。


4.7  合理选择手术路径  与传统的开放式经腹手术相比,腹腔镜或者机器人手术切除腹膜后淋巴结具有视野更清,切除更全,创伤更小等优势,有条件且技术掌握熟练者可以将其作为首选的手术路径。根治性子宫切除虽然也可以通过腹腔腔镜手术、机器人手术、经阴道手术等微创路径得以完成,但由于受设备限制和手术者技术等多种因素影响,手术质量和安全性有时难以保障,特别是无瘤操作原则难以得到有效的贯彻落实,临床应用需要谨慎选择。鉴于近期有随机对照研究显示,早期子宫颈癌患者经腹腔镜手术和机器人辅助腹腔镜手术治疗的肿瘤结局较开腹手术差,术前应将不同手术路径和方法的风险和益处客观明确地告知患者。应避免盲目夸大腹腔镜等微创技术的优点和诱导患者选择。


4.8  严格按标准实施手术  由于学习和接受培训的异质性,广大妇科医生对于子宫颈癌相关手术的切除范围和标准,在理解和执行上都存在较大差异。一般来讲,淋巴结切除应当全部切除同名动脉周围7.0~10.0 mm范围内的淋巴脂肪组织,而子宫切除的范围则应根据2008年提出的Q-M子宫切除分型标准[6]来完成。


4.9  重视和规范术后辅助治疗  必须明确的是,手术只是子宫颈癌治疗的一种方法和一个环节,术后及时、恰当的补充放疗或者放化疗,对于巩固和加强手术治疗效果,甚至弥补手术治疗的不足,都具有举足轻重的作用。子宫颈癌根治术后,淋巴结转移(+)、切缘阳性(+)、宫旁转移(+)是补充放疗或者同期放化疗的绝对适应证。当淋巴结、切缘和宫旁均无转移时,如果合并存在一些中高危因素即所谓Sedlis标准[7],也是需要补充盆腔外照射的。除遵循指南和规范的术后补充治疗原则之外,还应该针对手术范围是否足够、无瘤原则是否保障,以及各种影响病理报告准确性和规范性的因素进行术后补充治疗的个体化处理。


4.10  重视和做好治疗后随访监测  无论何种类型或期别,无论接受何种治疗,子宫颈癌初始治疗后均存在肿瘤复发和转移的可能性,因而需要终身随访。定期和规范的随访监测有利于及时发现肿瘤转移和复发,以便采取适宜的补救措施,提高总体疗效并减少患者创伤。除严格按照规范和指南指定的时间、内容进行严密随访监测外,还应该重视随访期间的健康教育和生活指导[4],以改善和提高患者的生活质量和健康水平。


5  结 语


子宫颈癌由高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)持续感染所致,是目前为数不多的病因明确和可防可治的女性生殖道恶性肿瘤之一。筛查技术的逐步完善和推广应用,使越来越多的子宫颈癌前病变和早期浸润癌得到及时诊断和治疗,而HPV疫苗的研发成功和上市应用,有望最终消灭子宫颈癌。但我们也不得不清醒认识到,目前子宫颈癌在世界范围内的发病率并未明显降低,特别是在经济欠发达地区,甚至出现发病率升高和年轻化两种趋势,早期诊断和妥善治疗仍然是各地区临床医生的主要任务和面临的巨大挑战。


在子宫颈癌的诊断、治疗和管理方面,多年的临床实践和经验的历史沉淀,已经形成了一套比较成熟的规范和指南。遵循指南、规范诊疗,无疑是治疗效果的有力保障。在遵循规范和指南的前提下,实施个体化、人性化和微创化的临床处置,有利于改善和提升患者的生命质量和健康水平。近三十余年来,以腹腔镜为代表的现代微创外科技术,已经在技术层面达到了与传统开放式手术相当的水平,某些方面甚至更具优势。但由于设备和器械的固有局限,导致无瘤操作原则在微创手术的实施过程中得不到很好的贯彻执行,加上术者理念和技术水平的差异化,导致手术质量和远期疗效参差不齐,良莠混杂,甚至明显差于传统的开放式手术。另一方面,化学治疗在子宫颈癌中的应用目前备受关注,其作用甚至被过分夸大以致滥用化疗的现象比比皆是。对此,我们应该予以高度重视。


使患者获益,是肿瘤治疗的初衷之所在,也是检验临床干预措施是否得当的终极标准。任何新技术、新药物、新方案的尝试和应用,都必须坚持以患者是否获益更多作为唯一的检验标准。切不可陷入“为手术而手术,为化疗而化疗,为微创而微创”的误区。我们应该鼓励开展和参加更多设计严谨科学的临床试验。在获得充分而确切的验证之前,对于新技术的评价应该更加客观,应用更加谨慎,并从理论和实践等角度全面做好预防和应对措施,避免和减少对患者的伤害和不利。


(参考文献略)

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